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By Navid Farsijani

ISBN-10: 3658173629

ISBN-13: 9783658173623

ISBN-10: 3658173637

ISBN-13: 9783658173630

Zur Untersuchung des Einflusses von tubulärem HIF auf die renale EPO-Produktion generierte Navid Farsijani ein genetisches Mausmodell, in dem durch tubuläre Vhl-Ablation, tubuläre Epithelzellen HIF überexprimieren. Die tubuläre Vhl-Ablation führte zu einer prompten Suppression der renalen EPO-Produktion. Anhand weitere konditioneller Mausmodelle zeigt der Autor, dass die Entwicklung der Anämie von HIF-abhängig ist, proximale Tubuluszellen für die law von EPO im Nephron verantwortlich sind und die tubuläre Vhl-Ablation mit einer Reduktion der mitochondrialen Masse sowie einer Erhöhung des kortikalen Gewebssauerstoffpartialdruckes (PtO2) einhergeht. Dies spricht für eine multi-zelluläre law der renalen EPO-Synthese, in der eine Homöostase zwischen tubulären Epithelzellen und REPC für eine adäquate EPO-Produktion der Niere notwendig ist. Zudem könnte der EPO-suppressive Effekt von tubulärem HIF einen pathophysiologischen Faktor in der Entstehung von renalen Anämien darstellen.

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34 3 Ergebnisse Abbildung 11: Keine hepatische Epo-Induktion in anämischen P8;Vhlf/f Mäusen. Relative Epo-mRNA-Expression in Nieren und Lebern von anämischen P8;Vhlf/f und Cre- Kontrollmäusen (Co) (n = 6 und 4). ns, kein statistischer Unterschied im Vergleich zu Kontrollen. Gezeigt sind arithmetische Mittelwerte ± SEM. 6 Serum-EPO-Werte in anämischen P8;Vhlf/f Mäusen Zur weiteren Charakterisierung der Anämie in alten P8;Vhlf/f Mäusen wurden deren sEPO-Werte bestimmt, die im Vergleich zu den sEPO-Werten von Kontrollmäusen nicht signifikant verändert waren (Daten nicht gezeigt).

B) Histologische Übersichtsaufnahme von Kortex und Medulla. (C) Detailaufnahme vom Kortex. Die Tubuluszellen (Pfeile) sind blaugefärbt, während die Glomeruli (Sternchen) keine Färbung aufweisen. (D) PCR-Rekombinationsanalyse an genomischer DNA aus Nieren (N) Leber (L) und Schwanzbiopsien (S) von P8;Vhlf/f und Kontrollmäusen. Skalierungsbalken ≙ 200 µm; 2-lox, nicht-rekombiniertes konditionelles Allel; 1-lox, rekombiniertes Allel. Stabilisierung von HIF-α in Vhl-defizienten renalen Tubuli und Hepatozyten Die Auswirkung einer Vhl-Ablation auf die Stabilisierung von HIF-1α und HIF-2α wurde immunohistochemisch zwei Wochen nach Induktion des Knockouts untersucht.

Dies spricht für eine Anämie renalen Ursprungs, bei der die Niere die Fähigkeit verloren hat auf einen niedrigen Hct mit einer gesteigerten EPO-Produktion zu reagieren. 1 Charakterisierung der Pax8-rtTA;LC-1;Vhlflox/flox (P8;Vhlf/f) Mäuse 35 Abbildung 12: Renale Anämie in alten P8;Vhlf/f Mäusen. Dargestellt sind Hct-Werte und entsprechende (Serum-EPO) sEPO-Werte von Kontrollmäusen (Co), deren Hct mittels Phlebotomie gesenkt wurde und Hct-Werte von alten P8;Vhlf/f Mäusen mit entsprechendem sEPO-Wert.

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Auswirkungen renal-tubulärer Aktivierung von Hypoxie-induzierbaren Faktoren auf die Erythropoietin-Produktion im transgenen Mausmodell by Navid Farsijani


by Steven
4.0

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